Nueva aproximación terapéutica para tratar el daño hepático fulminantecausado por paracetamol

Investigadoras e investigadores del CIC bioGUNE,  CIBEREHD y la Universidad de Nueva York identifican que la alteración de los niveles de magnesio en el hígado puede ser una causa del fallo hepático por ingesta de paracetamol en altas dosis

El empleo de la tecnología del RNA de interferencia abre nuevas ventanas terapéuticas para combatir el daño hepático fulminante por sobredosis de paracetamol

El trabajo ha sido publicado en larevista Nature Communications

El tratamiento actual, con el antioxidante N-acetilcisteína, solo es eficaz si se administra durante las ocho horas siguientes a la ingestión

Investigadoras e investigadores del CIC bioGUNE, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) y de la Universidad de Nueva York han descubierto una nueva estrategia terapéutica para tratar pacientes con fallo hepático fulminante por sobredosis de paracetamol. La terapia actual solo es eficiente si se administra durante las primeras ocho horas tras la sobredosis de paracetamol. La investigación, publicada en la revista Nature Communications, identifica ladesregulación de los niveles de magnesio en el hígado y el aumento de los niveles de la proteína CNNM4 (encargada del transporte de este ion metálico a través de las membranas celulares) como marcadores del daño hepático.

El desarrollo de una terapia, basada en RNA de interferencia, ligada a la regulación de los niveles de magnesio, podría ampliar significativamente laventana de tiempo para tratar a estos pacientes hasta 24 horas de la ingesta tóxica de paracetamol. Potencialmente, podría evitar la necesidad de someterlos a un trasplante hepático.

La lesión hepática inducida por fármacos es una de las principales causas de insuficiencia hepática aguda y trasplante en el mundo occidental. El paracetamol, también conocido como acetaminofén, es un medicamento de ventalibre en todo el mundo, comúnmente recetado para tratar el dolor y la fiebre. Aunque, en dosis adecuadas, es un analgésico seguro, su ingesta en altas dosis es tóxica, y se ha convertido en la causa más común de fallo hepático fulminante en el Reino Unido y en Estados Unidos (57%). En Europa representa el 46% de los casos diagnosticados de fallo hepático. Se estima que más de 60 millones de personas en los Estados Unidos usan paracetamol cada semana. Cerca de 30.000 pacientes ingresan en la unidad de cuidados intensivos cada año con daño hepático debido a altas dosis de paracetamol.

El tratamiento con el antioxidante N-acetilcisteína (NAC) es el tratamiento de referencia tras el ingreso hospitalario y se recomienda como antídoto, incluso antes de establecer el diagnóstico. Sin embargo, su eficacia se limita a las primeras horas tras la ingestión tóxica de paracetamol. Después de esteperíodo, el trasplante de hígado es la única opción si el paciente no progresa adecuadamente. Por lo tanto, existe la necesidad de definir claramente nuevas terapias que sean eficientes en estadios avanzados de la enfermedad.

«Hemos identificado que los pacientes con daño hepático por sobredosis de paracetamol presentan una alteración de los niveles de magnesio en el suero y en el hígado, debidos a un incremento significativo de la proteína CNNM4”. Esta proteína, CNNM4, es responsable de facilitar el transporte de los iones magnesio a través de las membranas celulares en el hígado, y sólo aumenta su abundancia en estadios patológicos», explican los Drs. Malu Martínez Chantar, y Alfonso Martinez de la Cruz, investigadora e investigador del laboratorio de “Liver Disease” en CIC bioGUNE. La investigación ha demostrado que la modulación de los niveles de expresión de esta proteína, mediante laadministración subcutánea de un RNA terapéutico dirigido directamente al hígado, resulta en una restauración de la actividad de la mitocondria y evita la necrosis del hígado,  promoviendo además la regeneración hepática en modelos preclínicos avanzados de daño hepático por sobredosis de paracetamol.

El estudio, publicado en la prestigiosa revista Nature Communications, y cuya primera autora es la doctora Irene González Recio, ha sido codirigido por los Drs Malu Martínez Chantar y Alfonso Martinez de la Cruz, en el centro CIC bioGUNE, y se ha desarrollado en estrecha colaboración con un consorcio multidisciplinar que incluye investigadoras e investigadores nacionales e internacionales, pertenecientes a hospitales y a centros de investigación básica y traslacional  pertenecientes al CIBER de Enfermedades hepáticas y digestivas.