CIC bioGUNE avanza en nuevas estrategias terapéuticas para el síndrome de Leigh mediante biología computacional e inteligencia artificial
Dos estudios internacionales publicados en Nature Communications y Cell demuestran cómo la integración de modelos computacionales y validación experimental acelera el entendimiento del mecanismo de acción de los fármacos y el descubrimiento de nuevas terapias para enfermedades neurológicas raras
¿Y si pudiéramos comprender en detalle el efecto de los fármacos sobre las células y convertir ese conocimiento en nuevas opciones terapéuticas para enfermedades raras? Esta es la cuestión central que abordan dos recientes estudios en los que participan investigadoras e investigadores internacionales de Alemania, Italia, Luxemburgo y España, publicados en las revistas Nature Communications y Cell.
Ambos trabajos ponen de manifiesto el valor estratégico de la sinergia entre biología computacional y experimentación para avanzar en el conocimiento de los mecanismos moleculares de los fármacos y, especialmente, para descubrir nuevas oportunidades terapéuticas en el contexto del síndrome de Leigh, una enfermedad neurológica rara asociada a la disfunción mitocondrial.
El síndrome de Leigh es un trastorno neurodegenerativo grave, generalmente de inicio infantil, para el que existen opciones terapéuticas muy limitadas. Comprender sus bases moleculares y encontrar estrategias farmacológicas eficaces representa un reto científico y clínico de primer orden. En este contexto, los estudios en los que participa el grupo de Biología Computacional dirigido por el profesor Antonio Del Sol, investigador Ikerbasque en CIC bioGUNE, miembro de BRTA, y el LCSB, demuestran cómo los enfoques de biología de sistemas, inteligencia artificial y modelos celulares humanos pueden acelerar la investigación traslacional.
Biología computacional para comprender los mecanismos de acción de los fármacos
El equipo de investigación desarrolló enfoques computacionales avanzados para analizar las redes de regulación génica y las rutas celulares alteradas en el síndrome de Leigh, con el objetivo de obtener una comprensión mecanicista más profunda del modo de acción de un fármaco y acelerar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
En el estudio publicado en Cell, los métodos computacionales permitieron elucidar el mecanismo de acción de Sildenafil, propuesto en este trabajo por primera vez como posible tratamiento para el síndrome de Leigh. El análisis reveló cómo este fármaco modula procesos clave relacionados con el neurodesarrollo y la función neuronal, proporcionando una base mecanística que podría guiar el diseño futuro de terapias más eficaces.
De forma complementaria, el estudio publicado en Nature Communications se centró en el descubrimiento de nuevos candidatos terapéuticos mediante un algoritmo basado en aprendizaje profundo. Aprovechando este enfoque para acelerar el proceso, el equipo de investigación llevó a cabo un cribado adicional de reposicionamiento de fármacos en un segundo estudio, lo que condujo a la identificación de Talarozole, originalmente desarrollado para el acné y la psoriasis, como un candidato prometedor para el síndrome de Leigh. Su potencial terapéutico fue posteriormente validado experimentalmente por grupos de investigación colaboradores en modelos celulares relevantes, y se presentó una solicitud de patente para su uso en enfermedades mitocondriales.
Validación experimental y potencial traslacional
Las predicciones computacionales se evaluaron en modelos celulares derivados de pacientes obtenidos a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs), diferenciadas en neuronas y células endoteliales cerebrales. Los resultados confirmaron efectos funcionales y moleculares consistentes con una mejora del estado celular patológico.
Además, el uso compasivo de Sildenafil en seis pacientes mostró mejoras clínicas y motoras preliminares, aunque serán necesarios ensayos clínicos más amplios para confirmar su eficacia y seguridad.
En conjunto, ambos estudios demuestran que la integración de biología computacional, incluyendo inteligencia artificial y validación experimental permite tanto comprender el mecanismo de acción de fármacos como descubrir nuevas opciones terapéuticas, acelerando el desarrollo de tratamientos para enfermedades neurológicas raras como el síndrome de Leigh.
